本報訊（記者朱漢斌）中山大學腫瘤防治中心團隊研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)EB病毒（EBV）陽性胃癌中大量浸潤的胃癌淋巴細胞通過持續(xù)分泌IFN-γ上調(diào)吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）表達，造成腫瘤內(nèi)色氨酸耗竭，免疫從而誘導大量色氨酸>苯丙氨酸替代物的治療作用產(chǎn)生，為增強胃癌免疫治療療效提供了新思路。機理相關(guān)研究成果近日在線發(fā)表于《先進科學》。發(fā)現(xiàn)

近年來，胃癌以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫免疫療法在胃癌臨床治療中取得了重大突破。然而，治療作用只有一小部分胃癌患者對免疫治療敏感并從中受益，機理胃癌患者的發(fā)現(xiàn)預(yù)后仍然欠佳。因此，胃癌迫切需要識別免疫微環(huán)境的免疫特征，揭示胃癌免疫治療耐藥的治療作用機制。

根據(jù)癌癥基因組圖譜網(wǎng)絡(luò)，機理通過遺傳改變，胃癌已被確定為4種不同亞型，包括微衛(wèi)星不穩(wěn)定/不穩(wěn)定、基因組穩(wěn)定、染色體不穩(wěn)定和EBV陽性亞型。值得注意的是，EBV陽性胃癌以免疫炎癥為特征，表現(xiàn)出豐富的B細胞和T細胞浸潤。與EBV陰性胃癌相比，EBV陽性胃癌對免疫治療反應(yīng)更好，生存率更高，這可能與其浸潤淋巴細胞豐富，程序性死亡受體1（PD-1）表達較高有關(guān)。在這方面，以EBV陽性胃癌為切入點，全面了解免疫治療反應(yīng)，有望提高免疫治療效果和患者生存率。

研究團隊首先利用多重免疫熒光技術(shù)證實，與EBV陰性胃癌相比，EBV陽性胃癌存在更高豐度的淋巴細胞浸潤，包括CD4和CD8+T細胞，CD20+B細胞。來自胃癌組織和細胞系中的免疫組化和氨基酸定量結(jié)果表明，在EBV陽性胃癌組織中，浸潤淋巴細胞能持續(xù)分泌IFN-γ，上調(diào)IDO1表達，最終導致色氨酸水平大幅下降。通過高精度質(zhì)譜技術(shù)，研究人員在胃癌組織和細胞系中鑒定出大量由色氨酸耗竭介導產(chǎn)生的色氨酸>苯丙氨酸替代物。該替代物不僅能導致蛋白質(zhì)功能受損，其豐度和免疫激活通路也顯著相關(guān)。

值得注意的是，EBV陽性胃癌中色氨酸>苯丙氨酸替代物的產(chǎn)生與抗原呈遞和mTOR/eIF4E信號通路的激活有關(guān)，抑制mTOR/eIF4E通路或eIF4E表達均可抵消色氨酸>苯丙氨酸替代物的產(chǎn)生和抗原呈遞。

該研究表明，mTOR/eIF4E通路通過色氨酸>苯丙氨酸替代翻譯事件加速異常肽的產(chǎn)生并促進免疫激活，最終暴露了胃癌的脆弱性，提示伴有mTOR/eIF4E過度激活的EBV陽性胃癌患者可能受益于抗腫瘤免疫治療，為臨床篩選胃癌的免疫治療獲益人群提供了理論依據(jù)。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1002/advs.202402284